2017生物技術前瞻 腫瘤免疫療法投資激增,RNA和基因療法里程碑之年

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樓主 2021-09-03 07:26:10
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▎藥明康德/報道


2016年,僅有22款新藥被FDA批準上市,創下了近10年來的新低。而當數萬名企業高管、投資者與研發人員齊聚摩根大通醫療健康年會之際,舊金山又迎來了罕見的暴雨。連日的潮濕與泥濘,似乎為2017年的開頭帶來了一絲陰霾。


然而陽光總在風雨后。越來越多的行業領袖們相信,在新的一年里,我們將撥開層層烏云,讓曙光重新灑滿整個行業。近日,Atlas Ventures的投資總監Michael Gladstone先生在行業知名博客Life Sci VC上刊文,認為未來充滿希望。作為一家眼光獨到的風投機構,Atlas旗下投資的生物技術公司包括了第二家基于CRISPR技術的上市公司Intellia Therapeutics,在非酒精性脂肪性肝炎領域做出突破的Nimbus Therapeutics,以及近期收購Shire的RNA平臺,并募得5100萬美元的RaNA Therapeutics。以最優成績畢業于哈佛大學的Gladstone先生深耕腫瘤免疫療法多年,對行業也有著透徹的理解。在今日的這篇文章中,我們將讀到來自他的前瞻和預測。



本文作者Gladstone先生是Atlas的投資總監(圖片來源:Atlas Ventures)


腫瘤免疫療法:投資與臨床數據將激增

Gladstone先生指出,無論是投資者、藥企、學術界還是醫生,都對腫瘤免疫療法產生了極大的熱情,而這一熱情將得到持續。2017年,以下領域也許會給我們帶來驚喜。


首先,我們會讀到大量新的臨床試驗結果。我們會評估PD-1/PD-L1抑制劑與化療,或與CTLA4抑制劑形成的組合療法在肺癌治療上的效果,也會了解免疫檢查點抑制劑+原位免疫激活(如T-Vec)的組合療法是否成熟。此外,我們還會獲得LAG3、TIM3、CD47、STING、ATP/adenosine、以及IDO等靶點的臨床數據。在腫瘤免疫療法取得最初的突破之后,是時候檢驗下一代療法的潛力了。


其次,臨床試驗的設計與開發會變得更為“智能。一方面來說,我們從過去的PD-1或PD-L1的試驗中學到了大量經驗;另一方面,我們對“PD-L1表達水平”等生物標志物的理解也正趨于成熟。因此,在臨床試驗方面,我們會看到研究人員對患者進行更為嚴格的分組。同時,為了理解腫瘤微環境隨治療出現的演化,研究人員也會要求進行更為頻繁的腫瘤組織活檢。通過這些措施,我們獲取的數據也許會變得更有意義。


最后,Gladstone先生相信,不同藥企會繼續保持對同一靶點進行新藥研發的趨勢?;蛟S,我們在未來會看到更多PD-1或PD-L1的抑制劑。從積極的角度來看,這些不同公司的努力,會讓我們了解功能類似的分子在治療不同的患者群體中,會出現怎樣的反應。而這些新知將進一步催化領域發展。


CAR-T:挑戰與機遇并存

對于CAR-T療法的先驅者而言,他們正在不斷調整策略,讓這一療法展現出更多潛力。許多業內專家期待看到CAR-T療法早日獲批上市,并在應用中進一步展現療效和安全性。值得一提的是,CAR-T領域相對而言依然是一片藍海,有許多空間值得探索。Gladstone先生認為我們可以關注精簡優化生產流程,提高效率和產出;研發異源的CAR-T療法;發展新抗原;提高CAR-T療法的安全性。因此,我們一方面需要對CAR-T療法相關的免疫機制有更深入的了解,另一方面則需要考慮為CAR按上“開關”。


其他腫瘤療法:T細胞之外的廣闊天地

針對致癌性激酶(如Trk,FGFR,Btk等)的下一代抑制劑正在帶來更多出色的結果,也有越來越多的新藥能靶向這些已經證實的靶點。此外,以PARP抑制劑為代表的針對DNA損傷修復機制的療法也正在重新崛起。這些“合成致死”療法有望將適應癥拓展到卵巢癌與乳腺癌之外,在2017年迎來更多新數據,并有望迎來FDA的批準。



2016年,又一款PARP抑制劑上市(圖片來源:Clovis)


非酒精性脂肪性肝炎(NASH):將潛力轉為現實

2017年,NASH治療領域會看到許多振奮人心的2期臨床試驗結果,也會迎來大量3期臨床試驗的啟動。更值得注意的是,藥企和生物技術公司正在從代謝狀況、炎癥和纖維化等不同的病理角度嘗試解決NASH??梢韵胂?,已經在組合療法上布局的公司將會走得更遠。


非酒精性脂肪性肝炎影響了大量患者(圖片來源:C&EN)


免疫/自身免疫:打破炎癥的循環

長久以來,治療自身免疫疾病/炎癥的領域就一直致力于針對細胞因子或白細胞的信號通路,讓過度活躍的免疫系統冷靜下來。這一努力方向為我們帶來了一些重磅藥物,也有許多讓人感興趣的靶點等待著更多研發。但除此之外,一些新的方向也許會帶來與眾不同的治療方案。


在Gladstone先生眼中,這些方向包括了:

1. 區分出導致乳糜瀉或風濕病的自體抗原。目前,PvP/武田制藥(Takeda)和Padlock/百時美施貴寶(BMS)正在這一方向上不斷嘗試。

2. 促使抗原特異性的免疫耐受,相應的公司包括Anokion/Celgene、AnTolRx/輝瑞(Pfizer)、以及Selecta/賽諾菲(Sanofi)

3. 消除炎癥反應,讓持續的刺激得以停止。這一領域的代表企業有IFM Therapeutics和Inflazone。

4. 通過對調節性T細胞的選擇性調控,從根本上讓免疫系統恢復平衡。Delinia公司正在進行這樣的嘗試。


盡管自身免疫疾病領域已經有了許多新藥,但仍然有著未得到滿足的巨大醫療需求。這些令人振奮的新方向,有望帶來更多產品。


創新療法:研發之路并不輕松

2016年,我們見證了寡核苷酸療法和基因療法做出的突破。毫無疑問,在新的一年里,我們會看到更多這樣的進展。Gladstone先生認為2017年會成為RNA療法和基因療法的另一個里程碑之年,而RaNA Therapeutics和MiRagen Therapeutics有望帶來驚喜。


腺相關病毒在血友病患者和眼疾患者中已經取得了良好成效,并正在諸如SMA,帕金森病等中樞系統疾病中嶄露頭角。當然,由于每一個產品都有不同的特性,我們需要在不同的患者全體中,了解它們的效果。


另外,如何選擇、設計和優化這些療法的載體?如何以FDA的標準和規模生產和監管這些產品?如何控制這些療法導致的急性和慢性炎癥與免疫反應?如何將這些療法應用到更多疾病領域?如何確定那些決定表達強度、持續時間的因素?這些問題都是我們要回答的。


阿茲海默?。豪^續驗證淀粉樣蛋白假說

2016年一些臨床試驗的結果,并不能說明淀粉樣蛋白假說就是錯的。在Gladstone先生看來,百?。˙iogen)的aducanumab,以及其他一些公司在研發的單克隆抗體,有望會帶來有意義的臨床益處。我們也許要到2018甚至2019年,才能看到這些結果。


此外,Gladstone先生對默沙東的BACE抑制劑verubecestat充滿興趣。他認為,無論是針對輕度至中度阿茲海默病患者的EPOCH試驗,還是針對早期阿茲海默病患者的APECS試驗,都有可能帶來好的臨床結果。后者讓他感到更為樂觀,而我們也將在2019-2020年間驗證這一想法。


與此同時,也許我們需要開始研發針對不同病理進程的新療法。就算針對淀粉樣蛋白的藥物能起到作用,我們依然需要能使更多患者受益的組合療法。


從臨床開發的角度講,目前我們看到的一個趨勢是利用遺傳信息,對患者進行分組。比如羅氏的一項單克隆抗體試驗,尋找的患者都帶有常染色體上PSEN1基因顯性突變。另外一個例子來自Lysosomal Therapeutics。它的一款在研葡糖腦苷脂酶激活劑有望治療帕金森病患者,目前它限定于GBA1出現失活突變的患者。


后記

就在上周, 2017年首款新藥問世,比去年首款新藥早了近10天。我們期待這為2017年開了一個好頭,并祝愿今年能有更多臨床試驗與新藥研發上的突破,見證風雨后的陽光。


參考資料:

[1]?After the San Francisco Rain: Looking On The Bright Side In 2017

[2] Atlas官方網站


來源:藥明康德



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